▎学术经纬/报道
制备酮类化合物的方法有很多种，其中一种便是从羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯、酰胺等）出发，与相应的有机金属试剂（有机锂、格氏试剂）偶联来实现。不过，这类方法存在一个明显的缺点：有机锂、格氏试剂的活性较高，其与羧酸衍生物混合形成酮后，还会进一步对酮亲核加成，形成三级醇副产物。以往解决这一问题的基本思路是通过控制反应添加的原料比例及加料顺序来抑制副反应，如在低温条件下，向羧酸衍生物的溶液中缓慢滴加等化学计量或亚化学计量的有机金属试剂，但即便如此，过度亲核加成仍不可避免。
1981年，美国宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University）的Steven M. Weinreb教授研究团队发现，将酰氯转化为相应N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb酰胺），体系中即便加入过量的有机锂或格氏试剂仍旧可以高效得到酮类产物，而不会发生过度亲核加成。相关工作发表在化学期刊Tetrahedron Letters上。
Steven M. Weinreb教授团队首次设计了Weinreb酰胺（图片来源：参考资料[1]）
这种以Weinreb酰胺作为原料，与有机锂、格氏试剂等有机金属试剂发生亲核加成/取代合成酮的过程叫作Weinreb酮合成（Weinreb Ketone Synthesis）。Weinreb酰胺可从相应的羧酸衍生物酰卤、酸酐出发，在碱存在的条件下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得。这两类羧酸衍生物的反应活性较高，活性较低的酯或内酯转化为Weinreb酰胺时，需首先将N,O-二甲基羟胺盐酸盐与过量三甲基铝（Me3Al）或二甲基氯化铝（Me2AlCl）混合，形成相应的氨基铝活性物种，再与酯或内酯反应得到目标产物。随后，人们又实现了将羧酸直接转化为Weinreb酰胺，只需加入二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或CBr4/PPh3活化羧酸即可。
从Weinreb酰胺出发合成酮（图片来源：参考资料[1]）
Weinreb酰胺十分稳定，可通过柱层析或重结晶分离提纯，常规条件下可长时间保存，在LiAlH4、DIBAL-H等金属氢化物的还原作用下可形成相应的醛。有机锂、格氏试剂对Weinreb酰胺亲核加成可形成双齿氧螯合的锂或镁配合物，这种配合物较为稳定，因而反应可停留在亲核加成后形成的氧负离子中间体状态，体系中存在过量的有机金属试剂也不会进一步参与反应，直至加入酸淬灭反应，羟胺离去形成酮类产物。
Weinreb酰胺形成及与有机金属试剂反应的机理（图片来源：参考资料[1]）
该反应适用于一系列烷基、烯基、炔基及（杂）芳基金属试剂，但当有机金属试剂的碱性较强或位阻较大时，反应倾向于攫取甲氧基中Me的质子。
题图来源：Pixabay
参考资料
[1] László Kürti,Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier,2005
[2] Steven Nahm et al.,(1981). N-methoxy-N-methylamides as effective acylating agents. Tetrahedron Lett.,DOI: 10.1016/S0040-4039(01)91316-4
[3] Jeremy I. Levin et al.,(1982). An Alternative Procedure for the Aluminum-Mediated Conversion of Esters to Amides. Synth. Commun.,DOI: 10.1080/00397918208061938
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